4月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1804期日报。

Gordon团队再发NEJM：靶向菌群改善儿童营养不良

New England Journal of Medicine[IF:74.699]

① 118名12-18月龄的中度急性营养不良儿童完成一项随机对照试验，采用菌群导向性辅食（MDCF-2）或对照辅食（RUSF）干预3个月，之后随访1个月；② 尽管热量低于RUSF，MDCF-2对儿童生长（身长别体重（WFL）和年龄别体重的z评分）的改善效果却优于RUSF，且该效果延续至干预结束后；③ 与RUSF相比，MDCF-2更好的提升了与WFL正相关的70种血浆蛋白（包含介导骨骼生长和神经发育的蛋白）和21个肠道细菌类群的水平。

A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children
04-07, doi: 10.1056/NEJMoa2023294

【主编评语】Jeffrey Gordon团队近年来在用菌群导向性食物（microbiota-directed food）治疗儿童营养不良方面进行了持续的深入研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1035071826）。他们在New England Journal of Medicine上发表了一项最新临床试验结果，表明相较于对照辅食，为期3个月的菌群导向性辅食干预能更好的改善中度急性营养不良患儿的体重增长和与骨生长、神经发育和炎症相关的血浆蛋白质水平，对肠道菌群群的“修复”作用也更完整。该研究为靶向菌群以改善儿童营养不良提供了进一步的支持性证据，也为其背后的生物学机制提供了新见解。（@mildbreeze）

JAMA：肠易激综合症诊疗策略（综述）

JAMA[IF:45.54]

① 增加身心障碍和报警症状病史(如非自主减重、直肠出血或近期肠功能改变)、直肠指诊和排除器质疾病的筛查化验，可完善基于症状的IBS共识中的诊断缺陷；② 初步治疗计划应包括宣教、安慰、一线药物（纤维素和渗透性泻药治疗便秘、阿片类药物治疗腹泻，解痉药止痛）和相关心理障碍的管理；③ 少数对常规治疗无效者需特定功能障碍检测，如直肠排空障碍、结肠运输异常和胆汁酸腹泻，并相应增加盆底肌训练，肠分泌剂和胆酸螯合剂的个体化治疗。

Diagnosis and Treatment of Irritable Bowel Syndrome
03-02, doi: 10.1001/jama.2020.22532

【主编评语】肠易激综合征(IBS)是一种慢性肠功能障碍，其特征是因肠功能所致的腹痛、腹部不适、排便习惯及性状改变。一直以来，肠易激综合征的诊断是基于对相关症状如腹泻、便秘、腹痛或腹胀的积极识别，对于相关症状经一线治疗后无缓解的患者，则需要进行功能障碍的评估。JAMA近期发表关于IBS诊断和治疗的文章中综述了112篇相关文章，提出在“肠易激综合征谱系”中，将特定的功能障碍作为个体症状病因，这一诊疗进展可能会提高对于大多数接受一线治疗和对共病心理障碍管理缺失的肠易激综合征患者的症状诊断和管理，推荐阅读。（@迟卉）

傅静远等Cell突破：从菌群基因层面，深挖人肠道菌群“指纹”和影响健康的机制

Cell[IF:38.637]

① 分析338人间隔4年的肠道菌群，发现菌群的物种组成、代谢通路和基因组成存在一定的个体内变化和长期稳定性，多样性较高的菌群有较高的稳定性；② 不同微生物物种的基因稳定性有差异，基于高个体特异性和稳定性的微生物基因组成特征构建菌群“指纹”，在2个队列中均能准确判断不同菌群样本是否来自同一人；③ 鉴定出190个纵向的微生物-宿主表型关联和519个微生物-血浆代谢物关联，主要涉及心血管代谢特征、维生素B和尿毒素，菌群可通过血浆代谢物影响宿主表型；④ 菌群的抗生素耐药性随时间增加，或与吃肉和养殖业抗生素使用有关。

The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome
04-09, doi: 10.1016/j.cell.2021.03.024

【主编评语】肠道菌群伴随人的一生而改变，菌群的基因组成也处于动态的变化中，但相关研究还很缺乏。此外，尽管许多横断面研究报道了大量的菌群-宿主表型关联，但这些关联仍需在长期的纵向队列中进行评估。为解决这些问题，荷兰格罗宁根大学傅静远团队与合作者在Cell发表的一项最新研究中，对Lifelines-DEEP队列中的338人间隔4年的肠道菌群进行了系统性分析，特别从菌群的基因组成的层面，深入探索了肠道菌群随时间的变化、稳定性和个体特异性，首次建立了主要基于菌群基因组成特征（SNP和SV）的菌群“指纹”，能准确判断不同时间点的菌群样本是否属于同一人。该研究进一步分析了菌群与51个人体表型和1183个血浆代谢物之间随时间变化的纵向关联，并通过中介分析探究了三者的因果性关系，挖掘出特定微生物在心血管代谢疾病中的潜在作用机制。该研究还评估了抗生素耐药和毒力因子基因在肠道菌群中的纵向变化，及其背后的可能原因。不论是在方法创新还是研究发现的信息量上，这项研究都非常值得专业人士关注！我们特别对该研究共同通讯作者傅静远教授进行了专访（见“延伸阅读”），以飨读者。（@mildbreeze）

Cell：工业化加速了人肠道菌群中的基因转移

Cell[IF:38.637]

① 对来自不同程度的工业化和非工业化地区的15个人群的>4000份肠道菌群进行培养、分离和测序，其中包括来自单个个体的富集菌株；② 发现上千个细菌种属间，基因水平转移（HGT）的比率和目标不同；③ 近几代宿主的菌群中积累了HGT，并且HGT在个体中发生的频率很高，且具有异质性；④ 对不同的人群进行比较研究，工业化的生活方式与较高的HGT比率有关，近期发生的HGT的功能与宿主的工业化水平有关。

Elevated rates of horizontal gene transfer in the industrialized human microbiome
03-31, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.052

【主编评语】工业化影响了人类肠道生态系统，改变了微生物的组成和多样性。细菌基因组是否也能适应宿主种群的工业化，目前尚不清楚。Cell最新发表的文章，通过对工业化和非工业化地区的15个人群的肠道细菌进行分析，发现基因的水平转移（HGT）在近几代宿主的肠道菌群中积累，发生频率很高，而且工业化的生活方式与较高的HGT比率有关。即肠道细菌在适应宿主生活方式的基础上不断获得新的功能，较高速率的HGT可能与人类历史中工业化发展有关。（@爱的抉择）

Science：让肠道菌群“返祖”一定有益健康吗？（观点）

Science[IF:41.845]

① 有假说认为让肠道菌群“返祖”有助于减少慢性疾病，但该观点存在一些问题；② 如：怎样确定祖先的菌群长啥样，祖先的菌群是否真的更有益健康，而且操纵菌群必须考虑个体化差异；③ 从进化的角度来看，工业化迫使菌群发生适应性变化，可能使得人-菌群-环境的三角关系建立了新的平衡状态，让菌群“返祖”可能会改变这一三角关系，从而带来新的健康风险；④ 修复人-菌群-环境之间的不匹配，需要的是精细调节，而不是大刀阔斧的让菌群“返祖”。

Gut microbiota through an evolutionary lens
04-30, doi: 10.1126/science.abf0590

【主编评语】工业化对人类的影响是深远的，肠道菌群的改变就是其中很重要的一个方面。很多研究显示，工业化带来的肠道菌群变化（如丧失了特定的微生物物种或功能），可能导致菌群与宿主之间的“不匹配”，从而促进了很多现代慢性疾病的发生发展。因此有观点认为，逆转工业化引起的菌群变化（让现代人的菌群恢复到祖先的状态）可能有益人类健康。但Science最新发表的一篇观点文章，从进化的角度对这一假设提出了不同看法，有兴趣的读者不妨仔细读读。（@mildbreeze）

Science：用特殊饮食辅助药物抗癌（新闻）

Science[IF:41.845]

① 一些特殊饮食或能增强抗癌药物的疗效，饮食-药物的组合依肿瘤类型和基因突变而异；② 对于PI3K通路活化的子宫内膜癌，生酮饮食或能增强PI3K抑制剂的疗效；③ 化疗+模拟禁食饮食治疗乳腺癌，或能减少正常细胞损伤、增强癌细胞的药物敏感性；④ 一些癌症的生长高度依赖于特定氨基酸（如p53突变癌需要丝氨酸和甘氨酸），限制相应氨基酸的饮食或能增强放化疗的效果；⑤ 这类疗法已经/即将开展初步临床试验，但也面临患者对特殊饮食的依从性等问题。

A plateful of medicine
04-02, doi: 10.1126/science.372.6537.20

【主编评语】近年来有越来越多的证据表明，根据癌症种类、基因突变和治疗药物“量身定制”的特殊饮食，或能增强药物消灭肿瘤的能力。Science最新发表的一篇新闻报道，介绍了该领域的一些基础研究和转化研究的重要进展，推荐阅读。（@mildbreeze）

Science：一种新发现的杯状细胞，对肠道黏液屏障的形成至关重要

Science[IF:41.845]

① 小鼠肠道杯状细胞（GC）根据基因表达谱可分为多种亚群（结肠8种、小肠9种），GC分化成熟的轨迹可归为2条；② 结肠的隐窝间GC（icGC）与隐窝内GC分泌的黏液都能阻挡细菌大小的颗粒，但前者能允许小分子通过（可能利于营养吸收），后者则非常致密（保护干细胞巢），二者共同形成黏液屏障；③ icGC缺陷型小鼠的结肠黏液屏障完整性受损，对结肠炎更易感；④ 活检样本分析表明，溃结患者的GC脱落增多、icGC减少，伴随结肠黏液屏障缺陷。

An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function
04-16, doi: 10.1126/science.abb1590

【主编评语】杯状细胞（GC）是肠上皮中的一类分泌型细胞，其分泌的黏蛋白构成了肠道的黏液屏障，不仅保护肠上皮，也是宿主-菌群互作的关键界面。Science最新发表的一项研究发现，GC不是一类性质特点均一的细胞，而是能分为多个亚群，位于不同肠道区域的GC有着不同的功能特点。其中，存在于隐窝间肠上皮表面的GC（icGC），其分泌的黏液与由隐窝内GC分泌产生的黏液团在特性上有很大差别，两种黏液共同构成保护肠上皮的黏液屏障。icGC的缺陷会导致黏液屏障出现漏洞，从而增加机体发生结肠炎的风险。此前Science发表了另一项关于肠道黏液屏障的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1085768948），有兴趣的读者不妨两篇文章一起读读。（@mildbreeze）

Nature：小肠T细胞如何耐受高浓度的胆汁酸？

Nature[IF:42.778]

① 小肠固有层的CD4+效应T细胞（Teff）中，核受体CAR（由Nrli3基因编码）调控异生物质转运体MDR1（促进胆汁酸解毒和抑制小肠炎症）的表达；② CAR影响小肠（而非结肠）固有层Teff的转录程序，上调胆汁酸解毒相关的酶和转运体的表达（类似其在肝细胞中的作用），并促进表达关键抗炎细胞因子IL-10；③ 在胆汁酸驱动的回肠炎小鼠模型中，CAR缺陷型Teff会加剧炎症，而用药物激活CAR有抗炎效果；④ 因此，小肠Teff中CAR促进解毒胆汁酸、减轻炎症。

CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine
04-07, doi: 10.1038/s41586-021-03421-6

【主编评语】胆汁酸能促进脂质的消化吸收，但浓度过高时会对细胞造成毒性、引发炎症。小肠是有较高胆汁酸水平的组织器官，但尚不清楚小肠中的免疫细胞如何能耐受高浓度的胆汁酸而不引发过度炎症。Nature发表的一项最新研究发现，小肠（而非结肠）中的效应T细胞通过其核受体CAR来调控特殊的转录程序，促进其对胆汁酸的解毒和耐受、抑制由胆汁酸引起的小肠炎症。该研究不仅为治疗小肠克罗恩病提供了新思路，也为研究不同肠段的免疫细胞的差异带来启示。（@mildbreeze）

Nature：艰难梭菌“剥削”宿主炎症反应中产生的代谢物

Nature[IF:42.778]

① 在小鼠肠道中定植野生型艰难梭菌（Cd）和不产毒素的突变型Cd，其中野生型Cd引发更严重的炎症，伴随Cd的山梨醇代谢途径上调；② Cd通过上调该途径来利用源自饮食和宿主产生的山梨醇作为养分，当山梨醇缺乏时，Cd的毒素表达升高；③ 宿主通过醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇，该酶在多种肠道免疫细胞中表达，且在Cd感染等引发的炎症期间表达上调，参与宿主抗感染免疫应答；④ Cd产生毒素引发宿主炎症，从而诱导宿主生成更多山梨醇来为Cd所用。

C. difficile exploits a host metabolite produced during toxin-mediated disease
04-28, doi: 10.1038/s41586-021-03502-6

【主编评语】一些肠道病原体能通过引起宿主的病理和炎症反应，来获得特定的代谢优势，从而在与其他菌群成员的竞争中胜出。艰难梭菌产生的毒素能引起宿主肠炎，但这种病理状态如何令艰难梭菌获益尚不清楚。Nature最新发表的来自斯坦福大学Justin Sonnenburg团队的研究表明，艰难梭菌能利用山梨醇作为养分来生长，这种致病菌通过引发宿主炎症反应，来诱导宿主产生更多的山梨醇为其所用，从而令自身更好地在宿主肠道内定植。这些发现阐释了艰难梭菌利用宿主代谢物来获得代谢优势的机制，为研究治疗艰难梭菌感染的疗法带来新启示。（@mildbreeze）

Nature：靶向gp130或可用于抗TNF治疗无效的克罗恩病

Nature[IF:42.778]

① 携带NOD2功能缺失突变的克罗恩病患者中，活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞中的WT1及STAT3等上游转录因子富集，以上调NOD2缺陷相关的促炎及促纤维化因子；② 缺失NOD2的CD14+ PBMC可产生更多的胶原高表达细胞；③ 抗TNF治疗不应答患者的IL-11、OSM、IL-6等gp130家族基因表达升高；④ 在斑马鱼中，NOD2缺失导致相似的髓系细胞-基质细胞活化表型，gp130抑制剂缓解DSS诱导的肠道炎症，并降低白细胞浸润及WT1等的表达（在NOD2缺失个体中更为明显）。

A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease
03-31, doi: 10.1038/s41586-021-03484-5

【主编评语】活化的髓系细胞与基质细胞的互作在克罗恩病的发病机制中十分关键，单核细胞浸润的增加与患者对抗TNF治疗的不应答相关。NOD2的功能缺失突变是克罗恩病的风险基因位点，可增加肠道狭窄的风险。来自Nature上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者、健康人及斑马鱼模型中，NOD2的功能缺失突变可导致活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞的稳态失调，表现为由WT1及STAT3等上游转录因子上调引起的异常活化相关转录组的表达增加，而NOD2缺陷导致的gp130家族基因（IL-11、IL-6、OSM等）的表达上调可能使克罗恩病患者对抗TNF治疗不应答。在斑马鱼模型中，gp130抑制剂bazedoxifene可显著缓解DSS诱导的肠道炎症，且抗炎作用在NOD2缺失个体中更为明显。该研究结果揭示了NOD2功能缺失突变驱动克罗恩病纤维化的新机制，并提示gp130抑制剂或可用于对抗TNF治疗不应答的克罗恩病患者的治疗。（@szx）

Nature Reviews：一文读懂肠道微环境中的芳香烃受体（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 稳态下，饮食或菌群来源的配体激活免疫细胞及其它细胞的AHR信号，通过分泌IL-22、诱导IL-10R表达、强化紧密连接功能等方式维持肠道屏障完整性；② AHR缺陷导致嗜酸性粒细胞及中性粒细胞增加、ILC3及IEL减少、IL-22缺失、促炎因子增加及肠道屏障受损；③ AHR在上皮细胞、内皮细胞以及肠神经系统的神经元中也有重要的功能，但研究较少；④ AHR可抑制结肠恶性肿瘤的发生发展；⑤ 需要新的模型和工具来分析体内细胞和组织类型特异性的AHR功能。

AHR in the intestinal microenvironment: safeguarding barrier function
03-19, doi: 10.1038/s41575-021-00430-8

【主编评语】哺乳动物的芳香烃受体（AHR）是一种配体依赖性的转录因子，介导免疫细胞的多种功能。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在肠道微环境中，AHR在免疫细胞——包括上皮内淋巴细胞（IEL）、天然淋巴细胞（ILC）、Th17细胞、调节性T细胞（Treg）等及非免疫细胞——包括上皮细胞、内皮细胞、肠神经元中发挥的功能。（@szx）

Nature Reviews：一文读懂肠神经胶质细胞（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]

① 肠神经胶质细胞是一类异质性的外周神经胶质细胞群体，可调节肠神经系统稳态；② 肠神经胶质细胞和神经元之间的主动信号传导机制可调节肠道反射；③ 肠神经胶质细胞在特定情况下可驱动神经炎症，并通过与神经元和免疫细胞的互作促进神经可塑性、调节胃肠免疫稳态；④ 肠神经胶质细胞和癌症干细胞之间的互作调节肿瘤发生；⑤ 靶向神经胶质机制（如神经胶质递质释放、促进神经胶质增生的信号通路）的疗法，或有助于常见胃肠道疾病的治疗。

Enteric glial biology, intercellular signalling and roles in gastrointestinal disease
03-17, doi: 10.1038/s41575-021-00423-7

【主编评语】肠神经胶质细胞是肠神经系统中一类重要的细胞，在调节肠道稳态中起关键作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的综述，讨论了肠神经胶质细胞的发育、异质性和在胃肠道生理和疾病中的功能性作用，重点关注了肠神经胶质与神经元和免疫细胞的相互作用。（@mildbreeze）

Lancet子刊：胃肠道菌群与癌症（综述）

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 结直肠癌中特定细菌物种（具核梭杆菌等）富集，幽门螺杆菌定殖是胃癌的风险因素，胃肠道菌群特征也与某些胃肠道外癌症相关；② 血液中的菌群特征或可用于癌症诊断，肿瘤组织的菌群特征与结直肠癌、食管癌、胰腺导管腺癌的预后相关；③ 菌群可通过直接代谢药物、调节肿瘤细胞通路、增强药物毒性等方式影响化疗药物的疗效；④ 菌群还可影响免疫检查点抑制剂的疗效、增强肿瘤疫苗的作用、调节肿瘤免疫微环境；⑤ 调节菌群可能预防或帮助治疗癌症。

The relationship between gastrointestinal cancers and the microbiota
03-17, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30362-9

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一篇综述，详细介绍了胃肠道癌症及部分胃肠道外癌症相关的菌群特征（包括胃肠道菌群、血液菌群、肿瘤菌群），并概述了菌群影响化疗药物及免疫治疗的疗效的可能机制，最后讨论了通过调节菌群预防或帮助治疗癌症的潜在可能。（@szx）

卜鹏程等Cell子刊突破：膳食补充剂肌酸如何促进癌症转移

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 在原位肿瘤小鼠模型中，补充肌酸促进结直肠癌（CRC）和乳腺癌的转移，缩短生存期；② 甘氨酸脒基转移酶（GATM，肌酸合成的限速酶）在CRC和乳腺癌转移组织中高表达，且GATM表达越高，患者预后越差，高表达GATM促进CRC发生肝转移；③ 补充膳食肌酸，或由GATM介导的肌酸从头合成，能够通过单极纺锤体1激酶（MPS1，而非TGF-β受体）活化Smad2/3，上调肿瘤细胞中Snail和Snug的表达，从而促进CRC和乳腺癌的转移、缩短小鼠生存期；④ 敲低GATM、抑制GATM酶活或抑制MPS1活性，能够抑制小鼠肿瘤的转移。

Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3
04-02, doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.009

【主编评语】肌酸是一种营养补充剂，能够辅助为肌肉和神经细胞提供能量，尤其在健身爱好者和运动员中被广泛使用。中科院生物物理研究所卜鹏程团队、中国人民解放军总医院第七医学中心陈纲团队与中科院大连化学物理研究所朴海龙团队合作，在Cell Metabolism发表的最新研究中却发现，体外补充或者体内合成肌酸可增强癌症转移。该研究通过细胞实验、多种小鼠模型实验以及分析患者样本充分证实，由外源性补充或由GATM介导的内源性合成所引起的肿瘤内肌酸水平升高，可经MPS1活化Smad2/3来上调Slug和Snail的表达，从而促进肿瘤转移。这些发现不仅警示癌症患者或高危人群应谨慎使用肌酸补充剂，也为预防由肌酸介导的癌症转移提供了潜在的干预靶点。（@mildbreeze）

Cell子刊：细菌易位促进大肠癌肝转移

Cancer Cell[IF:26.602]

① CRC患者CD31+内皮细胞中的PV-1+细胞比例高于健康人，且癌组织与癌旁组织的PV-1+细胞比例相似；② PV-1高表达与远端转移及更短的无进展生存期相关；③ 原发肿瘤中可检测到PV-1+细胞的患者的肝转移灶中有更多细菌，定殖于SOX9+高增殖癌细胞附近；④ CRC小鼠中，肝脏菌群与结肠菌群的相似度高于健康小鼠，且大肠杆菌富集；⑤ 大肠杆菌C17通过毒力调节因子VirF驱动小鼠GVB损伤，到达肝脏以促进PMN形成，而抗生素可抑制GVB损伤，以减少CRC的肝转移。

Gut vascular barrier impairment leads to intestinal bacteria dissemination and colorectal cancer metastasis to liver
04-01, doi: 10.1016/j.ccell.2021.03.004

【主编评语】原发肿瘤产生的因子促进“转移前生态位”（premetastatic niche，PMN）的形成，后者可促进肿瘤的转移。Cancer Cell上发表的一项最新研究发现，结直肠癌（CRC）原发灶中的特定细菌（如大肠杆菌）可破坏肠道血管屏障（GVB），并散播至肝脏促进PMN的形成，以增强对转移癌细胞的招募。在结直肠癌患者中，癌组织与癌旁组织的PV-1（GVB损伤标志物）表达水平均显著升高，并与细菌的肝脏易位、结直肠癌的远端转移及更短的无进展生存期相关。该研究揭示了肠道屏障受损及肠道细菌易位在结直肠癌转移中发挥的重要作用。（@szx）

Cell子刊：抗大肠癌，一种细菌或有奇效？

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 天然和适应性免疫信号分子TAK1在髓系细胞中的缺失使小鼠对DSS诱导的结肠炎和结肠癌具有抵抗力；② Tak1ΔM/ΔM小鼠菌群发生改变，可促进IL-1β和IL-6信号通路，从而诱导肠道保护性Th17细胞增加，并抵抗结肠炎和结肠癌；③ Tak1ΔM/ΔM小鼠菌群移植可对抗结肠炎或CRC；④ 内脏臭气杆菌在Tak1ΔM/ΔM小鼠中富集，可诱导肠道Th17细胞发育，并使野生型小鼠对结肠炎和CRC具有抗性。

Microbiota regulate innate immune signaling and protective immunity against cancer
04-23, doi: 10.1016/j.chom.2021.03.016

【主编评语】微生物群在调节结肠炎和结直肠癌（CRC）中起着关键作用。然而，目前还不清楚微生物群是如何对这些疾病状态产生保护性免疫的。最新发表在Cell Host and Microbe的研究发现，髓系细胞中特异性TAK1缺失的小鼠可完全抵抗结肠炎和结肠癌，该小鼠的微生物群可诱导肠道Th17细胞并给予保护性免疫。该研究强调，髓系特异性TAK1缺失的小鼠中富集的内脏臭气杆菌是一种单一的保护性菌株。（@Lexi）

Cell子刊：详解昼夜节律-共生菌群-代谢稳态互作网络（综述）

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 宿主昼夜节律、营养和代谢信号与肠道微生物（GM）之间形成了复杂的互作调控网络，调节宿主体内代谢稳态；② 胃肠道生理的昼夜节律影响细菌获得营养物质的时间和效率，间接影响细菌代谢产物的节律性和生成；③ 表达模式具有昼夜节律的免疫反应标记物，可通过检测微生物代谢产物来感知GM，而GM的基因表达也会具有昼夜节律性；④ 与进食节律、光节律有关的生物钟系统的紊乱，可间接影响GM，成为慢性代谢性疾病发生与发展的潜在风险。

Circadian rhythms and the gut microbiome synchronize the host’s metabolic response to diet
03-30, doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.015

【主编评语】人体的生物钟和宿主-共生微生物互作关系，都是机体新陈代谢应对外界环境刺激的重要调节模式，两者在长期进化中形成了对神经、代谢、免疫、消化等系统的协同调节模式。Cell Metabolism近期发表综述，系统性阐释了生物钟、肠道微生态和宿主代谢系统之间的双向相互作用，及其对肥胖和代谢稳态的影响，强调了饮食节律对代谢疾病治疗、宿主-微生态互作研究的显著影响，对于指导相关领域的研究、科研转化都具有重要价值。（@周旸）

杨朝勇+王炜：肠道菌群“暗物质”现形记（综述）

Accounts of Chemical Research[IF:20.832]

① 针对肠道共生菌和致病菌的可视化原位成像技术研究有助于揭示肠道菌群的“暗物质”；② 其中衍生化抗生素染色探针直接结合特定的细菌表面结构，可用于选择性标记不同种类的肠道细菌；③ 使用非天然氨基酸、糖和稳定同位素的基于代谢标记的成像策略，可在不同尺度和环境下对肠道细菌成像；④ 基于荧光核酸染料或DNA特异性探针等可视化策略可在结肠组织切片上绘制菌群图；⑤ 利用荧光蛋白或声学反应蛋白等基因工程技术修饰菌群也可用于菌群成像。

Imaging Commensal Microbiota and Pathogenic Bacteria in the Gut
04-15, doi: 10.1021/acs.accounts.1c00068

【主编评语】上海交通大学杨朝勇、王炜与研究团队，在Accounts of Chemical Research上基于自己团队的技术发展发表了关于肠道菌群成像技术的综述文章。目前细菌活体成像技术已到了应用阶段，在菌群、代谢以及疾病的研究中都有重要的发现，且特异性、分辨率越来越高。推荐专业人士阅读。（@solo）

任文凯团队：详解肠道真菌群与健康和疾病（综述）

Microbiome[IF:11.607]

① 肠道真菌的研究方法以培养和测序为主；② 对肠道真菌群的定殖和组成特征的研究仍处于起步阶段，分娩方式、膳食营养、环境和季节等因素可影响肠道真菌的组成；③ 肠道真菌群通过自身组分、直接代谢产物、提取物及次生代谢物与宿主免疫互作，可能对IBD、乳糜泻、肠癌和IBS等肠道疾病造成影响；④ 肠道真菌群还可通过肠肺轴、肠脑轴和肠肝轴，甚至肠肾轴和肠胰腺轴，影响远端组织疾病和生理功能；⑤ 肠道真菌可为各种疾病的诊断和治疗提供新机遇。

Intestinal mycobiota in health and diseases: from a disrupted equilibrium to clinical opportunities
03-14, doi: 10.1186/s40168-021-01024-x

【主编评语】真菌在肠道微生物中的占比较小，但与其它肠道微生物一样，肠道真菌对肠道和肠外远端器官的生理功能都有重要的调控作用。华南农业大学任文凯团队与合作者近期在Microbiome发表重要综述，对肠道真菌群在健康与疾病中的作用进行了深入探讨，推荐专业人士学习和参考。（@mildbreeze）

华中农业大学：发展微生物组医学，如何进行因果推理？（综述）

Trends in Microbiology[IF:13.546]

① 用实验方法来推理菌群-疾病因果关系存在一定局限性，但可通过计算方法来建立；② 孟德尔随机化分析可有效揭示菌群群与疾病的直接因果关系，这种因果关系可通过干预主义框架进行评估；③ 中介分析和结构方程模型通过分析各种因素的中介作用，可以揭示菌群与疾病的直接和间接的因果关系；④ 研究菌群与疾病的因果关系和菌群相关基因变异，有助于实施个性化饮食干预；⑤ 了解饮食、菌群、宿主和疾病之间的因果关系对未来的微生物组医学至关重要。

Causal Inference in Microbiome Medicine: Principles and Applications
04-21, doi: 10.1016/j.tim.2021.03.015

【主编评语】以菌群为靶点进行疾病的治疗和预防，其前提是要建立菌群与疾病之间的因果关系。华中农业大学张红雨团队近期在Trends in Microbiology发表综述文章，详细介绍了基于计算和建模的菌群-疾病因果关系推理和评估的方法，并探讨了其在靶向菌群的个性化营养干预中的应用前景。推荐专业人士参阅。（@mildbreeze）

郑大一附院任志刚/余祖江+李兰娟院士：新冠如何影响口腔和肠道菌群及脂质组？

Gut[IF:19.819]

① 收集中国中部和东部的392份舌苔、172份粪便和155份血清样本；② 与健康对照（HC）相比，确诊病人（CP）的口腔和粪便微生物群的多样性显著降低，口腔中丁酸产生菌减少，脂多糖产生菌增多；③ 利用8种口腔菌群和7种粪便菌群对人群是否感染COVID-19进行诊断，效果良好，不同区域的人群中诊断效能高达87.24%，并且成功将IgG阳性的疑似病人诊断为CP，诊断效能达92.11%；④ 与CP相比，确诊并恢复的患者中有47个脂质分子减少，122个脂质分子富集。

Alterations in the human oral and gut microbiomes and lipidomics in COVID-19
03-31, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323826

【主编评语】郑州大学第一附属医院的任志刚和余祖江团队与浙江大学李兰娟院士的合作在Gut上发表文章，对COVID-19活跃性和恢复的患者的口腔、肠道微生物组和血清脂质组进行研究，发现诊断患者的口腔和肠道微生物群落的多样性减少，可使用口腔和肠道的标志性细菌作为非侵入式方式对病人进行诊断，效果良好。同时揭示出确诊患者和恢复患者的血清脂质组学变化，对微生物组与脂质组之间的相关性进行探索。（@爱的抉择）

陈家亮、黄秀娟等：粪菌移植+生活方式干预，对肥胖+糖尿病患者效果如何？

Gut[IF:19.819]

① 61名2型糖尿病+肥胖患者随机分为3组：粪菌移植（FMT）+生活方式干预（LSI）、FMT、LSI，每4周干预一次至第12周，FMT溶液来自6名健康瘦供体；② FMT+LSI组、FMT组及LSI组患者达到主要终点（在第24周获得≥20%的瘦供体相关菌群）的比例分别为100%、88.2%和22%；③ 重复FMT显著增加了瘦供体相关菌群的定殖，FMT或FMT+LSI显著增加了丁酸盐产生菌；④ 与基线相比，FMT+LSI组在第24周时，总胆固醇、LDL胆固醇及肝脏硬度显著降低。

Microbiota engraftment after faecal microbiota transplantation in obese subjects with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomised controlled trial
03-30, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323617

【主编评语】香港中文大学团队近期在Gut上发表一项随机双盲对照试验研究，肥胖+2型糖尿病患者进行为期粪菌移植和生活方式的单独干预或联合干预，发现重复粪菌移植可显著促进供体菌群的定殖，而粪菌移植+生活方式干预可减少总胆固醇及LDL胆固醇，并降低肝脏硬度。（@szx）

饮食模式如何影响肠道菌群

Gut[IF:19.819]

① 纳入4个队列中的1425名受试者（包括IBD患者、IBS患者及健康人），分析173种饮食因素与肠道菌群的关联；② 鉴定出饮食因素与微生物集群之间的38个关联，以及61种食物及营养与61个菌种及249种代谢通路之间的关联；③ 在所有人群中，摄入加工食物及动物性食物与厚壁菌门、瘤胃球菌属物种、布劳特氏菌属、内毒素合成通路的丰度升高相关；④ 摄入植物性食物及鱼类与短链脂肪酸产生菌、多糖等营养代谢通路的富集相关，并与致病共生菌的减少相关。

Long-term dietary patterns are associated with pro-inflammatory and anti-inflammatory features of the gut microbiome
04-02, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322670

【主编评语】来自Gut上发表的一项最新研究，在1500名受试者中发现，无论是否存在肠道疾病（克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征），长期饮食模式与肠道菌群之间存在一致的关联。其中，加工食物、动物性食物、酒精及糖的摄入与炎症相关菌群特征相关，而植物性食物的摄入与短链脂肪酸产生菌及多糖代谢通路的富集、致病共生菌的减少相关。这些发现有助于进一步揭示饮食-菌群-肠道炎症反应之间的关系，对今后设计靶向肠道菌群以缓解肠道炎症的饮食干预有重要参考价值。（@szx）

Cell子刊：董晨院士团队揭示IL-17D如何调控肠道稳态

Immunity[IF:22.553]

① IL-17D主要由结肠上皮细胞表达；② 维持肠稳态需要IL-17D，其敲除会增加小鼠对实验性结肠炎、细菌感染和结肠癌的易感性；③ IL-17D缺陷会导致结肠3型天然淋巴细胞（ILC3）产生的IL-22减少，伴随依赖于IL-22的抗微生物肽（RegIIIβ和RegIIIγ）生成减少，引起肠道菌群的组成改变和失调；④ IL-17D的功能性受体不是经典的IL-17受体，而是成熟ILC3表达的糖蛋白CD93；⑤ 小鼠中，敲除ILC3的CD93会削弱ILC3产生IL-22的能力、加剧实验性结肠炎。

Interleukin-17D regulates group 3 innate lymphoid cell function through its receptor CD93
04-13, doi: 10.1016/j.immuni.2021.03.018

【主编评语】IL-17家族包含6个成员，这些细胞因子参与宿主防御，有时候也会促进自身免疫病。Immunity最新发表的来自清华大学董晨院士团队的研究，对此前所知有限的IL-17D在肠道中的功能和作用机制进行了深入解析，表明肠上皮产生的IL-17D通过作用于受体CD93，调控3型天然淋巴细胞功能和肠道稳态。这些发现为治疗相关感染和自身免疫疾病提供了新的思路和靶点。（@mildbreeze）

国内团队：大麦叶通过菌群产物缓解结肠炎

Microbiome[IF:11.607]

① 大麦叶（BL）可改善结肠炎模型小鼠的结肠炎症和肠道菌群失调（抑制细菌丰富度和多样性下降，变形杆菌/肠杆菌丰度增加）；② 同时，代谢谱分析表明，在BL诱导的代谢重编程中，糖酵解通路富集；③ BL促进肠道菌群（如乳杆菌）衍生物肌苷的富集，肌苷可通过PPARγ通路作用于结肠上皮细胞，进而对结肠起到保护作用；④ 外源性肌苷补充可通过PPARγ通路产生与BL类似的保护作用，而抑制PPARγ信号可消除BL的保护作用。

Gut microbiota-derived inosine from dietary barley leaf supplementation attenuates colitis through PPARγ signaling activation
04-05, doi: 10.1186/s40168-021-01028-7

【主编评语】大麦叶在中药中的应用历史悠久，对肠道功能具有潜在的促进作用。然而，其作用机制尚不清楚，中国农业大学陈芳团队的一项研究结果表明，大麦叶可促进肠道菌衍生物肌苷的产生，肌苷可通过PPARγ通路作用于结肠上皮细胞，进而对结肠起到保护作用，外源补充肌苷也可起到同样的效果，该研究发现一种新的可通过菌群衍生物肌苷治疗结肠炎的方案。（@Vera）

Nature子刊：Akk菌诱导GLP-1分泌以改善小鼠的糖稳态

Nature Microbiology[IF:15.54]

① 在高脂饮食喂养的小鼠中，Akk菌可通过诱导棕色脂肪组织中的解偶联蛋白1的表达，从而促进生热作用及系统性的GLP-1分泌；② 鉴定出Akk菌分泌的一种84 kDa的P9蛋白，纯化的P9蛋白可在L细胞（肠道激素分泌细胞）及高脂饮食喂养的小鼠中诱导GLP-1的分泌及棕色脂肪组织的生热作用，并缓解小鼠肥胖；③ 机制上，P9蛋白可直接与ICAM-2结合，以钙离子依赖性方式诱导GLP-1的分泌；④ IL-6缺陷可抵消P9蛋白对血糖稳态的调控作用，并下调ICAM-2的表达。

Akkermansia muciniphila secretes a glucagon-like peptide-1-inducing protein that improves glucose homeostasis and ameliorates metabolic disease in mice
04-05, doi: 10.1038/s41564-021-00880-5

【主编评语】Nature Microbiology上发表的一项最新研究，发现Akk菌产生的一种蛋白——P9蛋白可通过与ICAM-2的直接作用，诱导GLP-1分泌及棕色脂肪组织的生热作用，从而改善小鼠的糖稳态及肥胖。（@szx）

Science 子刊：母乳中甜菜碱有什么作用？增加小鼠AKK菌丰度，改善代谢健康

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 婴儿体重-长度z值与母乳中甜菜碱浓度存在显著相关性；② 给哺乳期母鼠补充甜菜碱，可增加乳汁甜菜碱含量，改善后代小鼠葡萄糖耐量、降低空腹胰岛素浓度等，抗生素处理哺乳期母鼠，可消除上述对小鼠的影响；③ 母鼠补充甜菜碱能增加后代新生小鼠肠道Akk菌丰度，持续增加肠道杯状细胞数量，并且高甜菜碱含量的母乳喂养的婴儿，粪便中Akk的丰度更高；④ 哺乳期小鼠补充Akk可以增加肠道杯状细胞数量，降低脂肪含量，改善成年期葡萄糖稳态。

Increasing breast milk betaine modulates Akkermansia abundance in mammalian neonates and improves long-term metabolic health
03-31, doi: 10.1126/scitranslmed.abb0322

【主编评语】母亲在怀孕期间的一碳代谢物状况与后代的健康状况有关。例如，较低的妊娠晚期母体循环甜菜碱浓度与较高的婴儿体重和出生时的肥胖相关，但在调节婴儿生长和肥胖风险方面所起作用仍不清楚。Science Translational Medicine近期发表的研究，目的是（1）调查母乳一碳代谢物与婴儿早期生长的潜在联系，（2）利用小鼠模型测试母亲补充这些代谢物是否会调节生长、身体成分和葡萄糖稳态。结果表明，甜菜碱可调节哺乳动物新生儿的Akkermansia丰度，减少小鼠肥胖，并改善长期代谢健康。本研究结果强调母乳喂养期是早期干预的重要阶段，哺乳期间调节甜菜碱摄入量可能是预防儿童肥胖的一种策略。（@nana）

Cell子刊：0-5岁的肠道菌群发育轨迹

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 对471名瑞典儿童从出生、4个月、12个月、3岁、5岁进行肠道菌群分析，并与成年瑞典人的肠道菌群进行对比；② 儿童肠道菌群的成熟具有相似的轨迹，但是速度不同，其中甲烷诺杆菌和克里斯滕森菌科定植较晚，5年后未达到成年水平，且这些晚期定植菌与儿童和成人的α多样性增加相关；③ 不同的微生物在发育中的肠道菌群中遵循离散的轨迹；④ 剖腹产影响肠道菌群，但这种影响在3-5岁消失；⑤ 5岁儿童的肠道菌群尚未达到成人的复杂程度。

Developmental trajectory of the healthy human gut microbiota during the first 5 years of life
03-31, doi: 10.1016/j.chom.2021.02.021

【主编评语】肠道是一个复杂的生态系统，出生时就建立了肠道菌群。然而，不同细菌进入肠道微生物群的顺序仍然相对未知。Cell Host and Microbe近期发表的文章，对471名儿童的肠道菌群发育进行纵向研究，发现5岁儿童已经获得高群落丰富度的微生物，但肠道菌群仍然在发育中，未达到成人的复杂程度。肠道菌群发育具有个体动态性，可能表明肠道菌群在生命早期发育中具有不同时间的敏感点。（@爱的抉择）

如何检测“肠漏”

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入60名健康人，测量用5种探针分子（3种单糖、2种二糖）检测肠道通透性的正常参考值，并评估膳食纤维摄入量等因素对测量的影响；② 12C-甘露醇因尿液排泄基线值高而不适合检测“肠漏”；③ 13C-甘露醇口服后0-2h的尿液排泄适合检测小肠“肠漏”；④ 乳果糖口服后2-8h或三氯蔗糖口服后8-24h的尿液排泄适合检测结肠“肠漏”；⑤ 性别、年龄、BMI、膳食纤维摄入量对测量的影响不大；⑥ 在IBS-D患者中，口服13C-甘露醇及乳果糖检测“肠漏”也可行。

Development and Validation of Test for “Leaky Gut” Small Intestinal and Colonic Permeability Using Sugars in Healthy Adults
04-16, doi: 10.1053/j.gastro.2021.04.020

【主编评语】口服单糖及二糖后测量尿排泄的方法被用于检测人肠道通透性。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，在60名健康成年人及18名腹泻型IBS（IBS-D）患者中，分析了单糖（12C-甘露醇、13C-甘露醇、鼠李糖）及二糖（三氯蔗糖、乳果糖）在不同膳食纤维摄入量下用于检测小肠和结肠“肠漏”的情况，以及可能对检测造成影响的因素。相关结论具有临床参考价值。（@szx）

微生物代谢产物如何调节肠道屏障功能（综述）

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:7.076]

① 微生物代谢产物可分为食物成分衍化物、从头合成产物如SCFA及次级代谢产物，影响宿主健康与疾病状态下的肠道屏障功能；② 而肠道屏障功能损伤主要归因于上皮细胞凋亡、黏液降解以及由紧密连接TJ调控的细胞旁通透性的失调；③ 其中SCFA、共轭脂肪酸、多酚衍生物可调节TJ蛋白的表达，而色氨酸代谢产物可激活AhR促进免疫细胞成熟，减少病菌定植；④ 次级胆酸则可与核受体、G蛋白偶联受体作用，取决于其组成可改善或损伤肠道屏障功能。

Regulation of intestinal barrier function by microbial metabolites
02-16, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.007

【主编评语】CMGH发表的综述，介绍了肠道屏障功能的调节机制，总结了微生物代谢产物的不同种类并列举了每一类产物调节肠道屏障的研究进展，如果对此感兴趣，可以从中读取相关的文献。（@solo）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，临床营养陈彬林，爱的抉择，szx，大力，徐硕，Lexi，Echo Quasimodo，大月半，lzm，nana，热心肠

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